De la molécule au médicament

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La chimie du médicament au XXe siècle

A) L’évolution au cours des siècles

Pendant des millénaires, les malades ont été soignés de manière empirique en utilisant certaines substances naturelles qui avaient produit des effets sur le cours des maladies. De nombreux principes actifs comme le quinquina, l’ipéca, le coca ou le café ont été ramenés par les explorateurs lors de la découverte du Nouveau Monde.

Le XXe siècle est marqué par l’isolement des principes actifs grâce aux progrès de la chimie (la morphine de l’opium, la quinine du quinquina, etc.) et par la synthèse organique de médicaments : l’aspirine en 1897, la novocaïne en 1901, les antisyphilitiques en 1906 et les antipaludéens en 1927. De nombreuses autres découvertes interviennent au cours de ce siècle, avec la découverte de nouvelles classes de médicaments : les sulfamides, la pénicilline et la streptomycine à partir de bactéries, les antihistaminiques, etc.

La plupart de ces découvertes ont été le fruit du hasard. À partir de 1960, des méthodes de sélection avec une étude préclinique permettent d’élaborer de nouveaux médicaments à partir de modèles de médicaments existants ou en perfectionnant les substances naturelles. Ceci permet, en une vingtaine d’années, de proposer les bêtabloquants ou les antihistaminiques de nouvelle génération.

De nouveaux outils sont maintenant disponibles grâce au génie génétique : une bactérie peut fabriquer des molécules avec une grande pureté, une fois son ADN modifié.

B) Le taxotère®

En 1962, un extrait brut de l’if du Pacifique montre une activité toxique importante sur les cellules. Après extraction et identification, le principe actif est nommé Taxol.

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En 1971, sa structure est déterminée et dans les années 1980, la forte activité antitumorale du taxol est comprise : elle bloque la division cellulaire.

Au niveau clinique, les résultats observés pour les cancers du sein et de l’ovaire sont intéressants, cependant son approvisionnement est problématique : il faut traiter 8 t d’écorce séchée d’if pour obtenir 1 300 g de Taxol. Il était donc essentiel de réaliser la synthèse de ce principe actif…

En 1979, une équipe française disposant d’une grande quantité d’aiguilles d’if européen (Taxus baccata) entreprend une hémisynthèse conduisant à une substance moins active que le Taxol, car elle différait de ce dernier par sa chaîne latérale. Après greffage de cette chaîne latérale, une espèce chimique différente de celle espérée est produite, bien plus active que le Taxol.

En 1990, les essais cliniques débutent en France, au Royaume-Uni et aux États-Unis : ils confirment son activité anticancéreuse et l’autorisation de mise sur le marché (AMM) est obtenue en 1995, permettant à des millions de malades d’être traités par le Taxotère®.

La recherche des médicaments du futur

A) Les nanomédicaments

De nombreux principes actifs n’ont pas des caractéristiques physico-chimiques (hydrophilie, poids moléculaires, etc.) favorables au passage des barrières biologiques qui séparent le site d’administration du médicament de son site d’action. D’autres molécules actives sont détruites au niveau des barrières enzymatiques, ce qui ne permet pas d’obtenir les concentrations thérapeutiques recherchées au niveau du site d’action. Il y a donc une importante déperdition du médicament.

Les médicaments pourront bientôt être délivrés vers l’organe, le tissu ou la cellule malade de manière spécifique grâce au développement des nanotechnologies, proposant des vecteurs de médicaments.

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Action d’un nanomédicament

Grâce au développement de nouveaux matériaux, les principes actifs peuvent être formulés de manière à obtenir des systèmes d’administration de taille inférieure au micromètre, qui protègent la molécule active de la dégradation et contrôlent sa libération dans le temps et dans l’espace.

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B) Les médicaments hybrides

Remarque

Un médicament générique a :

la même composition qualitative et quantitative en principes actifs que le médicament princeps (les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif sont regardés comme ayant la même composition qualitative en principe actif, sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité) ;

la même forme pharmaceutique que le médicament princeps (les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique) ;

démontré sa bioéquivalence avec la spécialité de référence, par des études de biodisponibilité appropriées.

Un médicament hybride est une spécialité qui ne répond pas à la définition d’une spécialité générique parce qu’elle comporte, par rapport à la spécialité de référence, des différences relatives aux indications thérapeutiques, au dosage, à la forme pharmaceutique ou à la voie d’administration, ou parce que la bioéquivalence par rapport à cette spécialité de référence n’a pu être démontrée par des études de biodisponibilité.

Ces médicaments contenant le même principe actif peuvent être substitués même si ce ne sont pas tout à fait des génériques. Ils peuvent avoir un champ d’action plus large ou plus restreint que le médicament initial.